Keine Entwarnung bei Hormontherapie (2)

Erwiderung auf die Pressemitteilung des Bundes der Frauenärzte e.V. (BVF)
„Entwarnung bei Hormontherapie in den Wechseljahren“ vom 27.09.2005

Zur Pressemitteilung Nr. 215 des Bundesministeriums für Gesundheit und Soziale Sicherung (BMGS) und der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) vom 26.09.2005 kam es zu einer Gegendarstellung des BVF. Es wurde der Vorwurf erhoben, dass diese Mitteilung einseitig ist und in dieser Form abzulehnen sei. Sie berücksichtige weder die neuesten Ergebnisse zur Hormontherapie, gerade aus der immer wieder zitierten WHI-Studie, noch die neuen Möglichkeiten, durch differenzierte und individualisierte, niedrig dosierte Hormonanwendung die Risiken zu minimieren.

Dazu nimmt die AkdÄ im Folgenden Stellung, wobei sich (auch im Hinblick auf verschiedene gleichsinnige Berichte in der Zeitschrift Frauenarzt im Jahre 2004 und 2005) die Diskussion auf die nachfolgend zitierten Studien konzentriert:

1. Metaanalyse: Mortality Associated with Hormone Replacement Therapy in Younger and Older Women. J Gen Intern Med 2004; 19: 791-804.

30 Studien mit insgesamt 26.708 Teilnehmerinnen wurden in der Metaanalyse in einem Random-Effekt-Modell ausgewertet. Die Teilnehmerzahlen in den einzelnen Studien waren sehr unterschiedlich und reichen von 52 bis 16.608, liegen aber in den meisten Studien unter 200. Zielvariable waren auch nicht immer klinisch relevante Endpunkte, sondern auch Surrogat-Endpunkte. Auch die Studienqualität war sehr unterschiedlich. Keine der einzelnen Studien von Frauen unter 60 Jahren zeigte einen Vorteil bei der Gesamtmortalität zugunsten der Therapie und nur durch die Zusammenfassung der zahlenmäßig ungleichen Gruppen mit 2576 Teilnehmern in der Behandlungsgruppe und 1565 Teilnehmern in der Kontrollgruppe wurde das 95 % Konfidenzintervall so verschmälert, dass eine Signifikanz resultiert, wobei es in den beiden Gruppen nur bei 53 bzw. 68 Frauen zu einem Todesfall kam. Bei der angesprochenen Ungleichheit der Studien und der geringen Todesrate kann man nicht ableiten, dass sich ältere Patientinnen gegenüber jüngeren signifikant unterschiedlich verhalten.

Die Autoren kommen auch selbst zu dem Schluss, dass größere randomisierte Studien von längerer Dauer notwendig sind, um diese Frage eines unterschiedlichen Risikos bei jüngeren und älteren postmenopausalen Frauen zu klären.

Es wird auf die erweiterte Analyse der WHI-Studie (2002) verwiesen (Chlebowski RT et al.: Influence of Estrogen Plus Progestin on Breast Cancer and Mammography in Healthy Postmenopausal Women. JAMA 2003; 289: 3243-3253.), in der sich bei 16.608 50-79jährigen Frauen, die behandelt wurden mit 0,625 mg/Tag equinem Estrogen und 2,5 mg/Tag Medroxy-progesteron bzw. Plazebo, bereits nach einem Jahr nicht nur eine signifikante Zunahme der Inzidenz des Mammakarzinoms, sondern auch eine größere Ausdehnung und ein fortgeschritteneres Stadium im Vergleich zur Plazebogruppe ergab, wobei sich das erhöhte Risiko des Brustkrebses bereits bei 50-59, aber auch bei 60-80 und 70-79-jährigen Frauen ergab (Hazard Ratio 1,20; 1,22 und 1,34).

2. Effects of Conjugated Equine Estrogen in Postmenopausal Women with Hysterectomy. The Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA 2004; 291: 1701-1712.

In den Jahren 1991 bis 1992 wurden zwei parallele Studien geplant, einmal bei Frauen ohne Hysterektomie mit conjugiertem Equinem-Östrogen (CEE)und Progestin (JAMA 2002; 288: 321-333.) und zum anderen bei Frauen nach Hysterektomie mit allein conjugiertem Equinem-Östrogen (JAMA 2004; 291: 1701-1712.). Erstere Studie wurde vorzeitig 2002 wegen erhöhten Gesundheitsrisiken abgebrochen, letztere konnte zunächst weitergeführt werden, wurde dann aber auch wegen erhöhten Risikos abgebrochen.

Während bei der ersten WHI-Studie (2002) unter Estrogen-Progestin gegenüber Plazebo häufiger koronare Herzkrankheiten und Brustkrebs auftraten, kam es in der zweiten WHI-Studie (2004) weniger häufig unter CEE gegenüber Plazebo zur koronaren Herzkrankheit und zu Brustkrebs. Die Unterschiede waren jeweils bei Berücksichtigung multiplen Testens nicht statistisch signifikant. Bei Nichtberücksichtigung multiplen Testens war allerdings die Häufigkeit von koronaren Herzkrankheiten und Brustkrebs in der ersten WHI-Studie (2002) signifikant größer unter Estrogen+Progestin gegenüber Plazebo, in der zweiten WHI-Studie (2004) sowohl bei Berücksichtigung als auch Nichtberücksichtigung multiplen Testens nicht signifikant. Da es sich bei Auftreten einer koronaren Herzerkrankung und Brustkrebs um eine unerwünschte Arzneimittelwirkung handelt, ist die Signifikanz auch bei Nichtberücksichtigung multiplen Testens zu bewerten.

Das Risiko für Schlaganfälle war in beiden Studien gegenüber Plazebo schon unter Nichtberücksichtigung multiplen Testens erhöht, das für venöse thromboembolische Erkrankungen nur in der ersten WHI-Studie (2002) und in der zweiten WHI-Studie (2004) nur noch für die tiefe Beinvenenthrombose.

Kolorektale Karzinome waren in der ersten WHI-Studie (2002) weniger häufig, in der zweiten WHI-Studie häufiger gegenüber Plazebo. Frakturen wurden hingegen in beiden Studiensignifikant reduziert, die Gesamtmortalität war in beiden Studien höher unter der Hormonbehandlung, wenn auch nicht signifikant.

Hinsichtlich der Sterblichkeit ergab sich somit kein Vorteil durch die Hormonbehandlung und Vorteile bei der Vermeidung von Frakturen können durch vermehrtes Auftreten von Schlaganfällen und thromboembolischen Krankheiten aufgehoben werden.

Inwieweit sich durch individuellen Einsatz der Hormontherapie für eine Gruppe von Frauen Vorteile ergeben, ist zur Zeit noch nicht abschätzbar. So könnte man aus den Subgruppenanalysen entnehmen, dass das kardiovaskuläre Risiko bei Frauen in einem Alter zwischen 50 und 59 Jahren signifikant gesenkt wird (0,98 %/1,73 %, RRR 43 %, ARR 0,75 %, NNT 133), dass bei 60-69-jährigen Frauen nur das Schlaganfallsrisiko signifikant erhöht ist (3,31 %/2,03 %, RRR -63 %, ARR -1,28 %, NNT 78) und dass das Auftreten von Hüftfrakturen signifikant bei 60-69-jährigen Frauen gesenkt wird (0,25 %/0,77 %, RRR 68 %, ARR 0,52 %, NNT 192), jedoch ist die Aussagekraft bei diesen Subgruppen nicht ausreichend (Power < 80 %).

Damit lässt sich aus den Subgruppenanalysen nicht ableiten, welche Patienten bei der Hormontherapie kein erhöhtes Risiko eingehen. Auch muss man bei der Hormontherapie mit einer Risikoverschiebung rechnen. So war das Risiko für kolorektale Karzinome in der ersten WHI-Studie (2002) eher erniedrigt, in der zweiten WHI-Studie (2004) eher erhöht. Verwiesen sei auf die ESPRIT-Studie (Lancet 2002; 360: 2001-8.) bei postmenopausalen Frauen im Alter von 50-69 Jahren mit und ohne Hysterektomie (letztere in 27 % bzw. 21 % in der Verum- und Plazebogruppe), in der durch Oestradiolvalerat 2mg/Tag über zwei Jahre gegenüber Plazebo keine signifikante Reduktion kardialer Ereignisse nach einem ersten Myokardinfarkt bewiesen werden konnte.

3. Estrogen plus Progestin and the Risk of Coronary Heart Disease. NEJM 2003; 349: 523-34.

Die Nachauswertung der WHI-Studie (2002) zeigte bei den präspezifizierten Subgruppen keinen signifikanten Einfluss des Alters. Die Hazard-Rate für eine koronare Herzerkrankung ist für 50-59-, 60-69- und 70-79-jährige Frauen erhöht, wenn auch nicht signifikant. Man kann also nicht davon ausgehen, dass erst über 70-jährige Frauen ein erhöhtes Risiko bei der Behandlung mit Estrogene + Gestagene aufweisen. Ein signifikant erniedrigtes Risiko ergab sich für keine Subgruppe (Jahre seit der Menopause, Symptomatik, Body-Mass-Index, Aspirin- oder Statin-Komedikation).

4. Hormone Therapy: Physiological Complexity Belies Therapeutic Simplicity. Science 2004; 349: 523-534.

Ohne Zweifel wissen wir noch zu wenig über die komplexen Wirkungen der Östrogene und Progesterone auf die verschiedenen Organgewebe und wie die Zufuhr von tierisch gewonnenen Sexualhormonen sich im menschlichen Organismus auswirken. Hier ist weiterer Forschungsbedarf vonnöten. Wir müssen aber von heute zur Verfügung stehenden Substanzen ausgehen, und hierbei zeigte sich keine überzeugende Nutzen/Risiko-Relation. Damit ist eine individualisierte niedrig dosierte Hormontherapie bezüglich ihrer Auswirkungen noch nicht gesichert.

Verwiesen sei auf eine Fall-Kontrollstudie (Smith N L et al.: Esterified Estrogens and Conjugated Equine Estrogens and the Risk of Venous Thrombosis. JAMA 2004; 292: 1581-1587.). In dieser Studie mit 586 30-89-jährigen Frauen nach einer ersten venösen Thrombembolie (Fälle) waren weniger häufig veresterte Estrogene verordnet worden als bei Kontrollen ohne venöse Thrombembolie. Da das thromboembolische Risiko bei den Fällen größer war als bei den Kontrollen, käme den veresterten Estrogenen eine Schutzwirkung zu, während man beim konjugierten Estrogen die häufigere Verordnung nicht unbedingt auf die Fälle beziehen kann. Die Autoren betonen, dass die Ergebnisse auch mit anderen Endpunkten überprüft werden müssen.

5. Breast cancer and hormone - replacement therapy in the Million Women Study Lancet 2003; 362: 419-427.

In dieser prospektiven Kohortenstudie bei über einer Million Frauen im Alter von 50 bis 64 Jahren über vier Jahre stieg das Risiko des Brustkrebses mit der Dauer der Hormoneinnahme mehr bei Einnahme von Östrogen-Progestagon-Kombinationen als bei Östrogenpräparaten. Das Risiko war auch erhöht bei transdermaler und intradermaler Applikation. Eine Dosisabhängigkeit scheint nicht zu bestehen, auch scheinen sich verschiedene Präparate oder Kombinationen nicht auszuwirken. Allerdings muss koinzidiert werden, dass Beobachtungsstudien nicht frei von systemischen Verzerrungen (Bias) sind.

6. Dietel et al.: Hormone replacement therapy: pathological aspects of hormonesensitive cancers in women relevant to epidemiological studies on HRT: a minireview. Human Reproduction 2005; 20: 2052-2060.

Die Autoren betonen, dass die Entwicklung bis zu einem diagnostizierbaren malignen Brusttumor mindestens fünf Jahre unter der Hormonersatztherapie benötigt. Wenn also unter kürzerer Beobachtungszeit in klinischen Studien Brustkrebs auftritt, erhebt sich die Frage des Zusammenhangs. Es ist eher wahrscheinlich, dass durch die Hormontherapie das Tumorwachstum akzelleriert wurde. Dafür spräche auch, dass unter der Hormonersatztherapie Brusttumore früher entdeckt werden. Es ist allerdings sehr fragwürdig, ob die frühere Entdeckung eines Brustkrebs unter Hormontherapie sich auf die Heilung günstig auswirkt. Auch ist nicht belegt, dass Brusttumoren unter Hormontherapie benigner sind als Tumore ohne Hormontherapie. Auch das häufigere Vorkommen von Brustkrebs bei früher Menarche und später Menopasuse spricht für den Einfluss der Sexualhormone bei der Entstehung von Brustkrebs.

Ferner betonen die Autoren, dass die WHI-Studie eher als Beobachtungsstudie mit den Anfälligkeiten für einen Bias zu bewerten ist, da die Frauen nach der Randomisierung entscheiden konnten, ob die Therapie fortgesetzt wird und ob diagnostische Maßnahmen durchgeführt werden. Auch waren 45 % der Frauen in der Hormonersatzgruppe nicht verblindet. Die Autoren fordern deshalb bei künftigen Studien eine eingehende Untersuchung und Suche nach kanzerogenen Veränderungen.

Eine Indikation zur medikamentösen Behandlung besteht zur Linderung von Beschwerden und/oder Verbesserung der Lebensdauer. Der Idealfall besteht, wenn mit der Verbesserung der Lebensqualität auch eine Verbesserung der Lebensquantität verbunden ist. Wenn jedoch die Verbesserung der Lebensqualität nicht mit einer prognostischen Verbesserung einhergeht, sind Möglichkeiten zu suchen, die zumindest die Lebenserwartung nicht verkürzen.

Mit der Hormontherapie ist es ohne Zweifel möglich, die Lebensqualität zu verbessern. Sie muss also so modifiziert werden, dass sie nicht mit einer prognostischen Verschlechterung einhergeht.

Zur Zeit bestehen starke Hinweise, dass die Hormontherapie die Lebenserwartung verkürzt. Eine Hormontherapie zur Linderung von Beschwerden ist daher nur vertretbar, wenn sie nicht zu einem erhöhten lebensverkürzenden Risiko führt, d. h. die Therapie kann nur kurzfristig erfolgen und nur nach Ausschluss der Frauen mit einem erhöhten Risiko. Während der Hormontherapie sollten auch regelmäßig Kontrollen erfolgen, sodass nur die Vorteile und nicht die Nachteile der Hormontherapie entstehen. Zur evtl. Vermeidung von osteoporotisch bedingten Frakturen sollten die Alternativen verwandt werden und zur evtl. Prävention von Darmkrebs sind diagnostische Maßnahmen alternativ. Auf keinen Fall dürfen Hormone bei einem erhöhten Risiko für Schlaganfälle und venöse thromboembolische Krankheiten eingesetzt werden.

Eine "Entwarnung" bei der Hormontherapie in den Wechseljahren kann es somit nicht geben, denn dies würde bedeuten, dass eine Hormontherapie bei allen Frauen in den Wechseljahren durchgeführt werden kann. Dies ist nicht der Fall, sondern weitere Forschung und differenzierte Überlegungen zur evtl. Anwendung sind notwendig, wie dies ja auch vom Berufsverband der Frauenärzte, von der Deutschen Menopause-Gesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, dem Dachverband Reproduktionsbiologie und -medizin, von der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin, der Deutschen Gesellschaft für Senologie und vielen Fachkollegen vorgeschlagen wird.

Quelle: Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ)



Weiterführende Links

Keine Entwarnung bei Hormontherapie

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